On vous propose des médicaments génériques

dimanche 28 octobre 2012
par  François DART

Vaste débat qui n’aurait jamais dû être

Le merveilleux mensonge des médicaments génériques

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Un médicament générique est un médicament identique ou équivalent ( à partir du moment ou l’on parle pas de copie au sens strict du terme, on ne devrait pas utiliser le mot identique ni d’équivalence ) à celui d’une marque (appelé médicament princeps), mais produit et vendu sous sa dénomination commune internationale (DCI, nom chimique de la substance) ou sous un nouveau nom commercial. La substance active ( ou principe actif du médicament ) en est identique à celle du produit de marque, les seules différences possibles étant la présentation et les excipients ( c’est là que le bas blesse ).

Ces médicaments génériques peuvent être produits après expiration du brevet, ou en l’absence de brevet. De nos jours, de très nombreux médicaments issus de la recherche ont vu, au cours des années, leur brevet tomber dans le domaine public, dans le patrimoine commun de l’humanité, et leurs gammes couvrent un très large éventail de maladies aiguës ou chroniques, graves ou bénignes. ( On se retrouve devant cette situation, parce que pour des raisons diverses, en particulier administratives, les médicaments princeps n’évoluent plus à l’inverse de ce qui se passe dans d’autres domaines, je pense en particulier aux cosmétiques. )

Pour des raisons politiques, une entorse peut être imposée sur des médicaments encore protégés, pour ce qui est par exemple des médicaments contre le SIDA, dans les pays en voie de développement.

En théorie, la posologie, les indications et contre-indications, les effets secondaires et les garanties d’innocuité sont les mêmes. En revanche, un médicament générique est par principe, à sa sortie, vendu à un prix moindre (ce n’est pas toujours le cas, certains laboratoires ayant décidé de baisser le prix de leurs médicaments princeps, dans un deuxième temps, pour encourager les médecins à continuer à les prescrire). ( Il est bon de préciser en théorie, car beaucoup de prescripteurs considèrent qu’il y a une différence d’efficacité pouvant atteindre 20 à 30 pour cent en défaveur du générique.)

Mais bon, ne polémiquons pas plus, soyons citoyens responsables, faisons, en partie seulement, confiance à nos politiciens qui savent ce qui est bon pour nous et parlons génériques.

Développement

Pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM), un médicament générique ne nécessite qu’un test de bioéquivalence, c’est-à-dire qu’il sera testé sur quelques volontaires sains, de jeunes hommes en bonne santé, ne prenant pas d’autres médicaments, après une administration unique. Le comportement biologique du médicament générique sera alors évalué par rapport au médicament original. Si le générique se comporte d’une manière suffisamment proche, par exemple si l’intervalle de confiance à 90 % des principaux paramètres pharmacocinétiques (surface sous la courbe de la concentration plasmatique du principe actif en fonction du temps (AUC), la concentration plasmatique maximale du principe actif (Cmax), le moment où la concentration plasmatique maximale est observée (Tmax), paramètre mesurant la vitesse d’absorption de la substance active), est compris dans la fourchette 80 % - 125 % par rapport à ceux du médicament original, alors le générique sera considéré comme « bioéquivalent » (seul un énarque pouvait présenter la chose de cette façon !)

En général, la bioéquivalence entre deux produits ne pourra être démontrée que si les valeurs moyennes pour l’AUC et le Cmax présentent un écart de moins de 5 % entre le produit test et le produit de référence, ce qui n’est pas toujours le cas.

Même si le principe actif est identique, du fait de la différence des excipients, il peut exister de légères variations quant à la pharmacocinétique.

Un médicament générique n’est jamais évalué sur de vrais patients.

Cette méthode d’évaluation a le mérite d’être rapide, simple à mettre en œuvre et peu coûteuse. Elle est néanmoins contestable car le médicament générique n’est pas évalué en conditions réelles. Cette critique peut cependant être faite pour tous les nouveaux médicaments de marque, dont le dossier comporte des études faites avec la molécule princeps et non pas avec le produit finalisé. De même, un produit de marque peut changer de forme entre temps, la nouvelle composition n’ayant pas été celle testée initialement.

La marge de tolérance de la biodisponibilité se maintient-elle chez des patients souvent plus âgés, prenant d’autres médicaments ?

Par ailleurs l’évaluation d’un médicament générique étant basée sur une administration unique du produit, se comporte-t-il de la même manière que l’original après plusieurs administrations ?

À ce jour, à l’exception des données de pharmacovigilance en cas d’effets secondaires sérieux, aucune évaluation scientifique ne permet de répondre à ces questions.

Il faut signaler cependant qu’en dehors du test fondamental de bioequivalence, le contrôle de la composition chimique et des impuretés est effectué de la même façon que pour le princeps. Ces impuretés sont toujours présentes lors de toute synthèse organique. Le taux de ces impuretés est réduit et ramené au même taux acceptable que pour le princeps, par des méthodes de purification (cristallisation, chromatographie, etc...).

Production

Leur fabrication répond aux mêmes normes d’exigence que tous les autres médicaments (contrôles, délivrance d’une autorisation de mise sur le marché, engagements « qualité » des laboratoires, etc.).

Les médicaments génériques sont produits :

- par des sociétés spécialisées, appelées « génériqueurs » (bravo les énarques). Ces derniers pourront être amenés à commercialiser leur copie via d’autres sociétés commercialisant des génériques. En mars 2010, à la suite de sérieuses déviations par rapports aux normes de production européennes, le géneriqueur Acino GmbH a dû retirer toutes ses copies du clopidogrel du marché. En France, ce sont deux sociétés différentes qui ont été impactées : Sandoz et Ratiopharm.

- par de grandes sociétés pharmaceutiques, ce sous leur marque ou celle d’une éventuelle filiale spécialisée dans le générique ou encore sous la marque d’un « génériqueur » avec lequel un accord de commercialisation est passé. Dans tous les cas, la mention de la fabrication par une structure différente de celle qui commercialise est indiquée sur la boîte ou la notice du médicament générique.

Les « génériques de marque » et les accords de licences peuvent être un moyen pour les grandes sociétés pharmaceutiques de défendre leurs intérêts pour leurs produits tombés dans le domaine public en évitant une partie de la perte de marché causée par l’arrivée des génériques. Les outils de production peuvent ainsi continuer de fonctionner pour la fabrication de l’original et du ou des génériques maisons. Les grands laboratoires pharmaceutiques mettent en avant une meilleure innocuité et une meilleure connaissance du médicament. En effet, les médicaments génériques ne subissent que des tests de bioéquivalence. Les excipients peuvent varier, ce qui peut entraîner de nouveaux effets secondaires ou certaines nouvelles contre-indications (allergies).

Types de génériques

On distingue trois types de génériques :

La copie-copie

C’est la copie conforme du médicament original (même substance active, même quantité, même forme galénique, mêmes excipients) souvent produite par le même laboratoire pharmaceutique. On les appelle aussi "auto-génériques"

Les médicaments essentiellement similaires

L’excipient change mais ni la substance active, ni sa quantité, ni la forme galénique ; ces génériques doivent uniquement prouver leur bioéquivalence avec le médicament original. Attention, si la substance active est rigoureusement la même, les excipients contenus pourraient toutefois modifier les effets, par exemple en modifiant la vitesse du passage du principe actif dans l’organisme. Pour cette raison, les laboratoires doivent produire une étude de bioéquivalence, prouvant que les nouveaux excipients ne modifient ni la quantité de substance active qui passe dans le sang, ni la vitesse à laquelle elle atteint l’organe cible.

Les médicaments assimilables

Des modifications minimes peuvent affecter la forme galénique (comprimé au lieu de gélule par exemple), la forme chimique de la substance active (sel au lieu de base, par exemple) ; ces génériques doivent également prouver leur bioéquivalence avec le médicament original.

C’est ainsi par exemple que pour contourner le brevet du bisulfate de clopidogrel, un médicament très utilisé en cardiologie, des génériqueurs ont eu l’autorisation de commercialiser une molécule proche : le besylate de clopidogrel. Ce produit est légalement substituable au médicament original : le bisulfate de clopidogrel, mais les indications ne sont pas strictement les mêmes (pour seulement 5 % des cas)[réf. souhaitée]. Comme le pharmacien qui délivre le médicament ne connaît pas la pathologie du patient, il ne respecte pas, sans le savoir, l’AMM du générique.

Il existe deux autres types de médicaments pouvant être considérés comme génériques dans d’autres pays que ceux de l’Union européenne :

les médicaments originaux améliorés, parfois appelés « génériques-plus » : les médicaments originaux sont améliorés en termes de tolérance, efficacité…

les me-too : ils ont la même activité thérapeutique sans être identiques ; il s’agit en fait d’un médicament différent ayant la même indication thérapeutique, comportant par exemple une modification mineure de la formule. On peut considérer que certaines statines7 (6 sur le marché français), antiparkinsoniens dopaminergiques (6 sur le marché français) sont des me-too.

En pratique, cela signifie :

que la spécialité de référence doit exister ; qu’elle doit avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) ; qu’elle doit être ou avoir été commercialisée depuis 8 ans au moins en France ou dans un autre pays de l’union européenne. Elle bénéficie d’une AMM allégée et dispensée de fournir les analyses toxicologiques et pharmacologiques habituellement demandé pour l’obtention de l’AMM (Art. R 5121-28 du CSP) ; que sa substance active doit correspondre à un groupe du répertoire des génériques ; que le médicament générique doit être bio-équivalent.

Lorsqu’un médicament est accessible en automédication sans ordonnance, l’usager peut choisir librement entre princeps et générique.

La législation spécifique concerne :

la possibilité pour le médecin de prescrire en dénomination commune internationale (DCI) ; la possibilité pour le pharmacien de délivrer un générique lorsque le médecin a prescrit un princeps.

Le pharmacien, lorsqu’il substitue un médicament princeps par un générique, doit s’assurer qu’il n’existe pas d’excipient(s) à effet notoire susceptible(s) de générer une allergie chez le patient. (Vidal 2010)

Dans le cas des médicaments nécessitant une ordonnance, le pharmacien a pour obligation de substituer par le générique afin de respecter des quotas imposés.

Pour que ces deux choses soient possibles, il faut :

que la DCI soit inscrite au répertoire des génériques (en France, établi par l’Afssaps12) ; que le médecin ne s’oppose pas à la substitution : en France, le médecin peut inscrire la mention manuscrite « non substituable » en toutes lettres sur l’ordonnance ; que le patient ne s’oppose pas à la substitution.

Si le patient refuse la substitution d’un médicament princeps par un générique ; la dispense d’avance de frais (Tiers payant) peut lui être refusée. Il sera néanmoins intégralement remboursé par son organisme de sécurité sociale.


Cette prise de position est toute personnelle et est le fruit de quarante années d’observations et réflexions en biologie médicale. François DART


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